Arbeitsgruppen

Die B-Zell-abhängige Immunpathogenese der MS

Prof. Dr. S. Kürten, Dr. R. Chunder

Die MS ist eine chronische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Die Rolle der B-Zellen in der Immunpathogenese der MS ist in den letzten Jahren stark in den Mittelpunkt der Forschung gerückt. Neben der Produktion von Autoantikörpern und der Präsentation von Autoantigenen können B-Zellen auch durch die Bildung von tertiären lymphatischen Organen im ZNS in die Erkrankung involviert sein. Ziel der Arbeitsgruppe ist es, die Mechanismen der B-Zell-Beteiligung durch die Analyse von Mausmodellen näher zu beleuchten. Insbesondere wird dazu die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) verwendet, die durch aktive Immunisierung mit einem Fusionsprotein bestehend aus dem Myelin-Basischen-Protein und dem Proteolipid-Protein in Mäusen ausgelöst werden kann und B-Zell-abhängig verläuft. In diesem Modell sollen Schlüsselmoleküle identifiziert werden, die für die Bildung von tertiären lymphatischen Organen wichtig sind. Diese Schlüsselmoleküle sollen dann auch in Patienten mit MS untersucht werden und in Bezug zum Verlauf und zur Schwere der Erkrankung gesetzt werden. Ebenfalls könnten durch diesen Forschungsansatz neue Therapien entwickelt werden. Einen weiteren Forschungsschwerpunkt bildet die Entwicklung von B-Zell-basierten Biomarkern für Patienten mit MS. Diese sollen nicht nur diagnostisch genutzt werden, sondern auch die Therapieentscheidung für eine gezielte immunmodulatorische Therapie erleichtern.

 

Entwicklung neuroprotektiver Therapiestrategien für die MS

Prof. Dr. S. Kürten

Die derzeit verfügbaren Therapien für die MS zielen vor allem auf die entzündliche Komponente der Erkrankung ab. Es ist jedoch bekannt, dass es bei Patienten bereits mit Beginn der Erkrankung auch zur Neurodegeneration kommt, die im Verlauf weiter fortschreitet und den zunehmenden und irreversiblen Untergang von Nervenfasern bedingt. In Analysen anhand des Mausmodells der MS konnten wir zeigen, dass eine Behandlung mit dem L-Typ Calciumkanalantagonisten Nimodipin zur Abnahme der axonalen Schädigung und Demyelinisierung bei gleichzeitiger Zunahme der Remyelinisierung führt. In diesem Projekt sollen die Mechanismen der beobachteten Effekte näher studiert werden.

 

Das ENS als Zielstruktur der Autoimmunantwort in der MS

Prof. Dr. S. Kürten, Dr. R. Chunder

Unsere Vorarbeiten zeigen erstmals, dass auch das ENS Ziel des Autoimmunprozesses bei der MS ist. In diesem Projekt sollen morphologische und funktionelle Analysen einen detaillierten Einblick in die degenerativen Prozesse im ENS im Rahmen der Erkrankung geben und herausstellen, ob diese einen ursächlichen Prozess oder eher ein Epiphänomen darstellen. Ebenfalls ist es unser Ziel, mögliche Zielantigene der Autoimmunantwort im Darm zu identifizieren. Die Ergebnisse aus diesem Projekt könnten langfristig von erheblicher klinischer Relevanz für die Therapie der MS sein. Den Darm in die diagnostischen und therapeutischen Strategien mit einzubeziehen, kann einen völlig neuen Ansatzpunkt auch im Hinblick auf die Ätiologie der Erkrankung darstellen.

 

Extrinsische und intrinsische Innervation des Ösophagus als Zielstrukturen der Autoimmunantwort in der MS

Prof. Dr. J. Wörl, Prof. Dr. S. Kürten, Prof. Dr. W. L. Neuhuber

Aufbauend auf detaillierten Kenntnissen der Ösophagusinnervation, insbesondere der sogenannten enterischen Co-Innervation, untersuchen wir erstmalig in einem Mausmodell der MS, ob gliale oder neuronale Elemente auf zentraler oder peripherer Ebene im Ösophagus durch Autoimmunprozesse bei der MS geschädigt werden. Ziel dieses Projektes ist es, herauszufinden, ob Schluckstörungen bei MS-Patienten auf nachweisbare morphologische Veränderungen im Ösophagus zurückzuführen sind. Schluckstörungen werden sehr häufig bei MS-Patienten beobachtet. Die Pathogenese dieser Schluckstörungen ist weitgehend unbekannt.

 

Das ENS des Menschen

Prof. Dr. A. Brehmer, PD Dr. S. Jabari

Trotz erheblich gewachsenen Wissens über Struktur und Funktion des ENS von Versuchstieren sind insbesondere die zellulären Bestandteile des menschlichen ENS weiterhin nur ansatzweise bekannt, eine „enterische Neuropathologie“ steckt deshalb noch in den „Kinderschuhen“. Die morphologisch-immunhistochemische Identifikation und Klassifikation enterischer Neurone im gesunden sowie krankhaft veränderten Darm (v.a. Chagas-Megacolon, Hirschsprung-Megacolon) sind Gegenstand mehrerer Teilprojekte. Daneben stehen die Wechselwirkungen des ENS mit dem Darmepithel und seinen enteroendokrinen Zellen sowie die Entwicklung einer digitalen Pathologie mit im Fokus.

 

Zellbiologie des NF2-Tumorsuppressor-Proteins

PD Dr. M. Kressel

Das Neurofibromatose Typ 2 (NF2) Protein Merlin ist ein klassisches Tumorsuppressor-Protein, was bedeutet, dass eine Funktionseinschränkung dieses Proteins, z. B. durch hereditäre NF2-Genmutationen, zum Auftreten von Tumoren, typischerweise von Vestibularis-Neurinomen führt. Zusammen mit anderen Bindungspartnern bildet Merlin einen Komplex an der Plasmamembran, der in Abhängigkeit von der Zelldichte die Zellproliferations-fördernde Wirkung des Hippo-Signaltransduktionsweges hemmt. Durch alternatives Spleißen entstandene Protein-Isoformen eines spezifischen NF2-Bindungspartners wurden identifiziert und die Veränderungen in der subzelluläre Lokalisation charakterisiert. Als Vorbereitung für weitere Studien wurde untersucht, inwieweit sich diese Proteine auch in Bakterienzellen exprimieren lassen.

 

Untersuchungen zum N. vagus

PD Dr. M. Kressel

Die genaue Kenntnis des Verlaufes und des mikroskopischen Aufbaues der terminalen Nervenendigungen des N. vagus ist auf Grund ihrer funktionellen Bedeutung für den Gesamtorganismus Gegenstand intensivster Forschung. Mittels neuronaler Tracing-Methoden wurde im Tiermodell der Verlauf bisher unbekannter Vagus-Endigungen im Bauchraum kartiert und ihr struktureller Zusammenhang zum umliegenden Gewebe untersucht.

 

Intrinsische choroidale Neurone (ICN)

Prof. Dr. W. Neuhuber in Zusammenarbeit mit Dr. B. Hohberger/Augenklinik, Prof. Dr. A. Bergua/Augenklinik und Prof. Dr. F. Schrödl/PMU Salzburg

Die Aderhaut des Auges von höheren Primaten, insbesondere des Menschen und von Vögeln beherbergt mehrere Tausend Neurone, die sogenannten ICN, die ein Netzwerk nicht unähnlich dem ENS bilden und choroidale Blutgefäße und nicht-vaskuläre glatte Muskulatur innervieren. Andererseits werden ICN von postganglionären sympathischen und parasympathischen sowie von trigeminalen peptidergen afferenten Neuronen kontaktiert. Ihre funktionelle Bedeutung ist nach wie vor rätselhaft, doch ist eine Rolle bei der okulären Homöostase wahrscheinlich. Ein Hinweis darauf könnte die tageszeitlich abhängige Schwankung von VIP sein, eines vasodilatierenden Transmitters der ICN.

 

Innervation des braunen Fettgewebes

Prof. Dr. W. Neuhuber in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. H. Münzberg-Grüning und Prof. Dr. H.-R. Berthoud, Baton Rouge, USA

Das braune Fettgewebe ist nicht nur für die Thermogenese bei Säuglingen wichtig, sondern auch bei Erwachsenen im paraxialen Bereich (supraclavikulär, zervikal und thorakal paraspinal) reichlich vorhanden und von noch weitgehend unerforschter metabolischer Bedeutung. Mit immunhistochemischen und molekularbiologischen Methoden werden Fettgewebe und sympathische Ganglien bei der Maus und beim Menschen untersucht.